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商品名稱(chēng):艾太

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字82H207300

功能主治:奈韋拉平與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用治療HIV-1感染。單用此藥會(huì)很快產(chǎn)生耐藥病毒。因此，奈韋拉平應(yīng)與至少兩種以上的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一起使用。對(duì)于分娩時(shí)未使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的孕婦，應(yīng)用奈韋拉平（可以不與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用）可預(yù)防HIV-1的母嬰傳播。孕婦分娩時(shí)只需口服單劑量奈韋拉平，新生兒在出生后亦只需口服單劑量奈韋拉平（參見(jiàn)用量和用法）。如果可行的話(huà)，建議產(chǎn)婦在產(chǎn)前合用奈韋拉平與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，減少HIV-1病毒母嬰傳播的機(jī)率。（參見(jiàn)其它注意事項(xiàng)）

用法用量:成人患者：在最初十四天，奈韋拉平的推薦劑量為一日1片，一片200mg（這一導(dǎo)入期的應(yīng)用可以降低皮疹發(fā)生率），導(dǎo)入期后用法為一日2次，一次1片，并同時(shí)使用至少兩種以上的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。對(duì)于那些合用藥，應(yīng)遵循其廠(chǎng)家的推薦劑量并且應(yīng)對(duì)這些藥進(jìn)行監(jiān)控。兒童患者：對(duì)于兩個(gè)月到八歲的兒童患者，奈韋拉平的口服推薦劑量是用藥初始兩周按4mg/kg，一日1次給藥，之后為7mg/kg，一日2次給藥。對(duì)于八歲和八歲以上的兒童患者，推薦劑量為初始兩周按4mg/kg，一日1次，之后為4mg/kg，一日2次。任何患者每日用藥總劑量不得超過(guò)400mg。預(yù)防HIV母嬰傳播：對(duì)于將馬上分娩的孕婦和新生兒，奈韋拉平的推薦劑量如下：母親用法：在分娩開(kāi)始后盡可能地口服單劑量200mg。新生兒用法：在出生后72小時(shí)內(nèi)，按2mg/kg單劑量口服用藥。如果產(chǎn)婦在產(chǎn)出嬰兒前兩小時(shí)內(nèi)服用的奈韋拉平，那么新生兒出生后應(yīng)立即按2mg/kg單劑量口服奈韋拉平，第一次服藥后24-72小時(shí)內(nèi)按2mg/kg再服用一次奈韋拉平。應(yīng)告知患者按照處方劑量每日服用奈韋拉平的必要性。如果漏服藥物，患者應(yīng)該盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用�；颊咴趹�(yīng)用奈韋拉平前和用藥期間的適當(dāng)間隔應(yīng)進(jìn)行臨床生化檢查，包括肝功能檢查（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。若患者在用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹，應(yīng)該停藥。如果在導(dǎo)入期十四天內(nèi)，劑量為200mg/日時(shí)出現(xiàn)皮疹，則患者的用藥劑量不再增加，直至皮疹消失（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。如果患者出現(xiàn)中度或重度肝功能異常（不包括GGT）應(yīng)停止使用奈韋拉平，直至肝功能恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。之后，奈韋拉平應(yīng)從200mg/日重新開(kāi)始給藥，進(jìn)一步觀察，然后謹(jǐn)慎的增加劑量到200mg/次，一日2次。如果再次出現(xiàn)中度或重度肝功能異常，奈韋拉平應(yīng)該永久停藥（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。如果患者停用奈韋拉平超過(guò)七天，應(yīng)按照給藥的原則重新開(kāi)始，即200mg藥物，一日1次導(dǎo)入，之后一次200mg，一日2次。

通用名稱(chēng)：
奈韋拉平片

功能主治：
?奈韋拉平與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用治療HIV-1感染。單用此藥會(huì)很快產(chǎn)生耐藥病毒。因此，奈韋拉平應(yīng)與至少兩種以上的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一起使用。
對(duì)于分娩時(shí)未使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的孕婦，應(yīng)用奈韋拉平（可以不與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用）可預(yù)防HIV-1的母嬰傳播。孕婦分娩時(shí)只需口服單劑量奈韋拉平，新生兒在出生后亦只需口服單劑量奈韋拉平（參見(jiàn)用量和用法）。如果可行的話(huà)，建議產(chǎn)婦在產(chǎn)前合用奈韋拉平與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，減少HIV-1病毒母嬰傳播的機(jī)率。（參見(jiàn)其它注意事項(xiàng)）

用法用量：
成人患者：在最初十四天，奈韋拉平的推薦劑量為一日1片，一片200mg（這一導(dǎo)入期的應(yīng)用可以降低皮疹發(fā)生率），導(dǎo)入期后用法為一日2次，一次1片，并同時(shí)使用至少兩種以上的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。對(duì)于那些合用藥，應(yīng)遵循其廠(chǎng)家的推薦劑量并且應(yīng)對(duì)這些藥進(jìn)行監(jiān)控。
兒童患者：對(duì)于兩個(gè)月到八歲的兒童患者，奈韋拉平的口服推薦劑量是用藥初始兩周按4mg/kg，一日1次給藥，之后為7mg/kg，一日2次給藥。對(duì)于八歲和八歲以上的兒童患者，推薦劑量為初始兩周按4mg/kg，一日1次，之后為4mg/kg，一日2次。任何患者每日用藥總劑量不得超過(guò)400mg。
預(yù)防HIV母嬰傳播：對(duì)于將馬上分娩的孕婦和新生兒，奈韋拉平的推薦劑量如下：
母親用法：在分娩開(kāi)始后盡可能地口服單劑量200mg。
新生兒用法：在出生后72小時(shí)內(nèi)，按2mg/kg單劑量口服用藥。如果產(chǎn)婦在產(chǎn)出嬰兒前兩小時(shí)內(nèi)服用的奈韋拉平，那么新生兒出生后應(yīng)立即按2mg/kg單劑量口服奈韋拉平，第一次服藥后24-72小時(shí)內(nèi)按2mg/kg再服用一次奈韋拉平。
應(yīng)告知患者按照處方劑量每日服用奈韋拉平的必要性。如果漏服藥物，患者應(yīng)該盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。
患者在應(yīng)用奈韋拉平前和用藥期間的適當(dāng)間隔應(yīng)進(jìn)行臨床生化檢查，包括肝功能檢查（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
若患者在用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹，應(yīng)該停藥。如果在導(dǎo)入期十四天內(nèi)，劑量為200mg/日時(shí)出現(xiàn)皮疹，則患者的用藥劑量不再增加，直至皮疹消失（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
如果患者出現(xiàn)中度或重度肝功能異常（不包括GGT）應(yīng)停止使用奈韋拉平，直至肝功能恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。之后，奈韋拉平應(yīng)從200mg/日重新開(kāi)始給藥，進(jìn)一步觀察，然后謹(jǐn)慎的增加劑量到200mg/次，一日2次。如果再次出現(xiàn)中度或重度肝功能異常，奈韋拉平應(yīng)該永久停藥（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
如果患者停用奈韋拉平超過(guò)七天，應(yīng)按照給藥的原則重新開(kāi)始，即200mg藥物，一日1次導(dǎo)入，之后一次200mg，一日2次。

不良反應(yīng)：
成人：
除皮疹和肝功能異常外，在所有臨床試驗(yàn)中與奈韋拉平治療相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、疲勞、發(fā)熱、頭痛、嗜睡、嘔吐、腹瀉、腹痛和肌痛。非常少的幾例貧血和嗜中性白血球減少癥與奈韋拉平治療相關(guān)。接受奈韋拉平治療的患者曾有關(guān)節(jié)痛的個(gè)案報(bào)道。
上市后情況表明最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是Stevens-Johnson綜合征，毒性表皮壞死溶離，重癥肝炎/肝衰竭和過(guò)敏反應(yīng)，其特征為皮疹，伴全身癥狀，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛和淋巴結(jié)病，以及內(nèi)臟損害，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏癥和腎功能損害。初始8-12周的治療是很關(guān)鍵的階段，需要進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
皮膚和皮下組織
奈韋拉平最常見(jiàn)的臨床毒性是嚴(yán)重皮疹和威脅生命的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和罕見(jiàn)的毒性表皮壞死溶離(TEN)，奈韋拉平治療的患者大約2%會(huì)出現(xiàn)上述癥狀，幾乎是最初治療6周內(nèi)特有的現(xiàn)象（見(jiàn)表1）。曾報(bào)道有病例因SJS、TEN和變態(tài)反應(yīng)而致死。
皮疹通常是輕度或中度的斑丘疹、紅斑樣皮疹，有或沒(méi)有搔癢，分布在軀干、面部或四肢。曾報(bào)道有變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)（包括過(guò)敏反應(yīng)、喉頭水腫和蕁麻疹）。
表1：成人安慰劑對(duì)照試驗(yàn)治療6周時(shí)皮疹的發(fā)生率

1.所有患者用3TC+NRTIS+PIS
2.一些患者用ZDV或ZDV+ddI，另一些患者服用奈韋拉平單劑量治療。
3.建議在治療初始的14天內(nèi)，一日1次，一次一片200mg片劑；隨后一日2次，一次一片200mg片劑。根據(jù)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，2861例用奈韋拉平治療患者出現(xiàn)SJS的比例為0.3%(9/2861)。
皮疹可單獨(dú)出現(xiàn)或以皮疹伴隨全身癥狀為特征的變態(tài)反應(yīng)，例如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛和淋巴節(jié)病，以及內(nèi)臟病變，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞減少和腎功能損害。
嚴(yán)重皮疹多數(shù)在服藥初始6周內(nèi)出現(xiàn)。勃林格殷格翰公司與一個(gè)國(guó)際專(zhuān)家組一起制定了一個(gè)皮疹分類(lèi)圖表和相應(yīng)處理方案。這項(xiàng)指導(dǎo)原則自1994年起即被用于奈韋拉平臨床研究，對(duì)患者皮疹處理很有幫助。
肝膽
最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)異常是肝功升高，包括ALAT、ASAT、GGT、總膽紅素和堿性磷酸酶。無(wú)癥狀的GGT升高是最常見(jiàn)的。黃疸病例曾有報(bào)道。用奈韋拉平治療的患者曾報(bào)道出現(xiàn)過(guò)肝炎、嚴(yán)重或威脅生命的肝毒性和爆發(fā)型肝炎。在一些臨床試驗(yàn)中，奈韋拉平治療1年時(shí)臨床上肝臟的不良事件大約是對(duì)照組的2倍。不管是在奈韋拉平組還是在對(duì)照組，ASAT或ALAT水平升高和/或血清反應(yīng)陽(yáng)性的乙型肝炎和/或丙型肝炎與較高危險(xiǎn)的肝臟不良事件是相關(guān)的。在所有血清陰性的乙型肝炎和/或丙型肝炎患者中，服用奈韋拉平治療1年時(shí)肝臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)低于2%。
奈韋拉平治療初始8-12周時(shí)關(guān)鍵階段，需嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，但這些事件也有可能以后發(fā)生（參見(jiàn)注意事項(xiàng)部分）。
肝功化驗(yàn)監(jiān)測(cè)參見(jiàn)注意事項(xiàng)部分。
兒童患者：
我們對(duì)361例年齡在3天至19歲的HIV-1感染的患兒進(jìn)行奈韋拉平的安全性評(píng)價(jià)。在兩組研究中，多數(shù)患兒在接受奈韋拉平治療的同時(shí)服用ZDV或ddI，另一組為ZDV+ddI+奈韋拉平。在一個(gè)開(kāi)放試驗(yàn)中，追蹤37名患兒平均33.9月（范圍6.8月到5.3歲，包括長(zhǎng)期追蹤試驗(yàn)BI882）。在一個(gè)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)ACTG245中，305例患兒平均年齡7歲（范圍10個(gè)月到19歲），接受奈韋拉平等藥聯(lián)合治療至少48周，劑量為120mg/m2，一日1次，共兩周，之后為120mg/m2，一日2次。除粒細(xì)胞減少在兒童中更為常見(jiàn)外，兒童患者與奈韋拉平有關(guān)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)報(bào)道與成人中觀察到的一致。在這些臨床試驗(yàn)中有兩例用奈韋拉平治療的患兒發(fā)生Stevens-Johnson綜合征或Stevens-Johnson/毒性表皮壞死溶離綜合征，在停用奈韋拉平后，兩患兒均康復(fù)。
預(yù)防垂直傳播：
奈韋拉平的安全性已通過(guò)一些臨床試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，950對(duì)母親和嬰兒隨機(jī)分在試驗(yàn)組和對(duì)照組，HIV感染的孕婦在分娩開(kāi)始時(shí)，服用單劑量200mg奈韋拉平（在一個(gè)研究中服用兩個(gè)劑量），新生兒在出生后72小時(shí)內(nèi)按2mg/kg服用奈韋拉平懸浮液（在一個(gè)試驗(yàn)中服用6mg）。嬰兒在服用單劑量藥物后跟蹤觀察6周到8個(gè)月。在這些研究中奈韋拉平組和對(duì)照組不良事件發(fā)生率都較低。所有母親和嬰兒都沒(méi)有觀察到被認(rèn)為是與奈韋拉平相關(guān)的嚴(yán)重皮疹和肝臟損害等不良事件。
接受奈韋拉平治療的患者可能出現(xiàn)的副反應(yīng)總結(jié)如下：
l皮疹（包括SJS/TEN）
l以皮疹伴隨全身癥狀為特征的過(guò)敏反應(yīng)，例如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛和淋巴節(jié)病，另有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀被報(bào)道過(guò)：肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞減少、腎功能損害和其它內(nèi)臟疾病
l肝功能異常（ASAT，ALAT，GGT，總膽紅素，堿性磷酸酶）
l黃疸
l肝炎
l惡心
l乏力
l發(fā)熱
l頭痛
l嗜睡
l嘔吐
l腹瀉
l腹痛
l肌痛
l關(guān)節(jié)痛
l粒細(xì)胞減少癥（兒童）
l變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)、喉頭水腫、蕁麻癥）
貧血癥

禁忌：
對(duì)奈韋拉平的活性成分，或者此產(chǎn)品的任何賦形劑具有臨床明顯過(guò)敏反應(yīng)的患者，奈韋拉平應(yīng)禁用。
對(duì)由于嚴(yán)重皮疹，皮疹伴全身癥狀，過(guò)敏反應(yīng)和奈韋拉平引起的肝炎而永久中斷奈韋拉平治療的患者不能重新服用。
在服用奈韋拉平期間，繼往出現(xiàn)ASAT或ALAT＞正常值上限5倍，重新服用奈韋拉平后迅速?gòu)?fù)發(fā)肝功能不正常的患者應(yīng)禁用（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。

注意事項(xiàng)：
奈韋拉平治療后的初始8-12周是很關(guān)鍵的階段，對(duì)患者情況需進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的嚴(yán)重和威脅生命的皮膚反應(yīng)（包括Stevens-Johnson綜合征、毒性表皮壞死溶離）或嚴(yán)重的肝炎/肝衰竭。另外必須嚴(yán)格遵守劑量要求，尤其是在14天導(dǎo)入期時(shí)（參見(jiàn)用量和用法）。
應(yīng)用奈韋拉平治療的患者曾產(chǎn)生過(guò)嚴(yán)重的及危及生命的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、毒性表皮壞死溶離（TEN）、以皮疹、全身癥狀和內(nèi)臟受損為特點(diǎn)的高敏反應(yīng)。對(duì)于應(yīng)用奈韋拉平治療初始8周內(nèi)的患者應(yīng)嚴(yán)密觀察。如果患者出現(xiàn)單獨(dú)的皮疹應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。對(duì)于產(chǎn)生嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹（如發(fā)熱、水泡、口腔損害、結(jié)膜炎、水腫、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛或全身不適），包括Stevens-Johnson綜合征或毒性表皮壞死溶離的患者必須永久性終止用藥。對(duì)伴有全身癥狀皮疹的高敏反應(yīng)患者，包括內(nèi)臟病變，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏、腎功能障礙或有其他內(nèi)臟受損機(jī)箱患者，必須停用奈韋拉平。（參見(jiàn)副作用）
應(yīng)告知患者皮疹是奈韋拉平的主要毒性作用。因?qū)�入期可以降低皮疹的發(fā)生率，故此階段是必要的（參見(jiàn)用量和用法）。大多數(shù)與奈韋拉平相關(guān)的皮疹是在用藥初始六周內(nèi)發(fā)生的，因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)此階段有無(wú)皮疹的發(fā)生。若患者在導(dǎo)入期出現(xiàn)皮疹，應(yīng)不再增加用藥劑量，直至皮疹消失。
在應(yīng)用奈韋拉平初始14天內(nèi)同時(shí)服用潑尼松(40mg/日)不能降低與奈韋拉平相關(guān)的皮疹發(fā)生率，反而可能增高在服用奈韋拉平初始6周內(nèi)皮疹的發(fā)生率。
出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括在導(dǎo)入期沒(méi)有遵從使用劑量，在導(dǎo)入期應(yīng)每日服用200mg，另外，在第一次出現(xiàn)癥狀到就醫(yī)間隔較長(zhǎng)可能增加更加嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的危險(xiǎn)性。
任何患者出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹（如發(fā)熱、水泡、口腔損害、結(jié)膜炎、水腫、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛或全身不適）應(yīng)停藥并去就醫(yī)。對(duì)這些患者禁止重新服用奈韋拉平。
如果出現(xiàn)伴有全省癥狀的皮疹的高敏反應(yīng)，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛和淋巴潔病變，包括內(nèi)臟病變，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏和腎功能障礙，應(yīng)永遠(yuǎn)停止使用奈韋拉平而不能重新使用。
肝臟反應(yīng)
在應(yīng)用奈韋拉平治療的患者中曾出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重的或威脅生命的肝臟毒性，包括致死的暴發(fā)性肝炎。在奈韋拉平治療初始8-12周內(nèi)有報(bào)道患者發(fā)生嚴(yán)重的肝炎和肝衰竭，但有一些患者較遲出現(xiàn)。
有報(bào)道接觸過(guò)HIV病毒但未感染的人服用多劑量奈韋拉平預(yù)防感染，出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝臟毒性，甚至發(fā)生肝衰竭，需要肝移植。這個(gè)適應(yīng)癥還未被批準(zhǔn)。
通常，在抗病毒治療開(kāi)始時(shí)前ASAT或ALAT水平較高或有慢性肝炎史（乙型和丙型）那么抗病毒治療期間肝臟發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)性就更高，應(yīng)用奈韋拉平治療亦如此。
應(yīng)告知患者奈韋拉平主要的毒性作用是對(duì)肝臟的作用，因此在服用奈韋拉平初始8012周內(nèi)要密切觀察該作用。治療12周后可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟疾病，因此過(guò)了這段時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)繼續(xù)密切觀察。應(yīng)告知患者若出現(xiàn)肝炎的前驅(qū)癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。
肝臟監(jiān)測(cè)
已報(bào)道一些患者在開(kāi)始服用奈韋拉平后的幾周內(nèi)出現(xiàn)肝功能異常。有較多無(wú)癥狀的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道，但這種情況不是使用奈韋拉平的禁忌癥。無(wú)癥狀的GGT水平升高也不是繼續(xù)治療的禁忌癥。
用藥期間，特別建議每隔一段時(shí)間，在適合患者臨床需要的時(shí)候監(jiān)測(cè)肝功，尤其在治療的初始8-12周內(nèi)。在整個(gè)奈韋拉平治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查。醫(yī)生和患者應(yīng)該警惕肝炎的前驅(qū)癥狀或體征，如厭食、惡心、黃疸、膽紅素尿、無(wú)膽汁糞（灰白便）、肝大或肝壓痛。如果出現(xiàn)這些癥狀和體征，應(yīng)指導(dǎo)患者就醫(yī)。
如果ASAT或ALAT﹥正常值上限2倍，那么在定期臨床隨訪(fǎng)期間應(yīng)更經(jīng)常監(jiān)測(cè)肝功。
如果ASAT或ALAT升高﹥正常值上限5倍，應(yīng)立即停用奈韋拉平。如果ASAT和ALAT恢復(fù)基礎(chǔ)水平，患者可以重新使用奈韋拉平，開(kāi)始的劑量是一日200mg，應(yīng)用14天，然后一日400mg。如果肝功又很快出現(xiàn)不正常，應(yīng)永久停藥。
如果發(fā)生臨床肝炎，特征包括厭食、惡心、嘔吐、黃疸及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不正常，如中度或嚴(yán)重的肝功不正常（除GGT外），必須永久停藥。對(duì)由于服用奈韋拉平而致臨床肝炎需要終止治療的患者，不應(yīng)再重新服用奈韋拉平。
其他注意事項(xiàng)
奈韋拉平與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用時(shí)，曾有以下事件報(bào)道：貧血、胰腺炎、外周神經(jīng)病變和血小板減少。這些事件通常與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有關(guān)。奈韋拉平與這些藥物合用時(shí)，可能發(fā)生以上事件，但與使用奈韋拉平應(yīng)無(wú)關(guān)聯(lián)。
接受奈韋拉平或其他任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者，均可能繼續(xù)發(fā)生機(jī)會(huì)性的感染和HIV相關(guān)疾病，因此，這些患者仍然需要具有對(duì)HIV相關(guān)性疾病治療有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行密切的臨床觀察。目前對(duì)于奈韋拉平的長(zhǎng)期療效尚不清楚。奈韋拉平治療并未顯示可以減少HIV-1水平傳播給其他人的危險(xiǎn)性。
對(duì)于在產(chǎn)前沒(méi)有接受其他抗病毒治療的產(chǎn)婦服用奈韋拉平可以預(yù)防HIV-1母嬰傳播，而在產(chǎn)前已接受其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的產(chǎn)婦，如果可行的話(huà)，也建議其服用奈韋拉平降低HIV-1母嬰傳播的危險(xiǎn)性。
奈韋拉平主要在肝臟代謝，奈韋拉平代謝物主要由腎臟清除。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，對(duì)于中度肝功能不全的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用奈韋拉平。對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全的患者不應(yīng)服用奈韋拉平。對(duì)于正在做透析的腎功能不全的患者，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示在每次透析治療后增加200mg劑量的奈韋拉平治療，有助于抵消透析對(duì)奈韋拉平的清除作用。但是，CLcr≥20ml/分鐘的患者不需要調(diào)整奈韋拉平的劑量（參見(jiàn)成年患者的藥代動(dòng)力學(xué)）。
使用奈韋拉平的婦女，不應(yīng)采取單獨(dú)使用口服避孕藥或其他調(diào)整激素水平的方法來(lái)進(jìn)行避孕，這是因?yàn)槟雾f拉平可以降低這些藥物在血漿中的濃度。并且，在使用奈韋拉平治療期間，如果利用口服避孕藥來(lái)調(diào)節(jié)激素水平，應(yīng)監(jiān)測(cè)激素治療的效果。
已有藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明不推薦利福平和奈韋拉平合用。因此，這兩種藥物不應(yīng)該合用。如果醫(yī)生需要應(yīng)用奈韋拉平治療合并有結(jié)核感染的病人，可以考慮利福布汀替代利福平。利福布汀可以與奈韋拉平合用而不用調(diào)整劑量（參見(jiàn)藥物相互作用）。

成份：
【化學(xué)名稱(chēng)】11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b:2′,3′-e][1,4]二氮雜卓-6-酮。

性狀：
本品為白色或類(lèi)白色片。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
受孕大鼠及兔的生殖研究中，未發(fā)現(xiàn)致畸作用。大鼠應(yīng)用奈韋拉平，應(yīng)用劑量所達(dá)到的曲線(xiàn)下面積超過(guò)人體臨床用量的50%所達(dá)曲線(xiàn)下面積時(shí)，其胚胎重量明顯下降，但對(duì)母體及胎仔發(fā)育無(wú)影響。
對(duì)妊娠婦女尚缺乏合適的、對(duì)照的治療HIV-1感染的研究。僅在用藥潛在益處大于用藥可能造成的胎兒危害時(shí)，才考慮孕婦使用奈韋拉平。
奈韋拉平預(yù)防HIV母嬰傳播作用已被證實(shí)是安全有效的。用藥方法為孕婦分娩時(shí)口服200mg單劑量奈韋拉平，新生兒在出生后72小時(shí)內(nèi)按2mg/kg劑量口服奈韋拉平。
孕婦：HIV-1感染的產(chǎn)婦單劑量口服200mg奈韋拉平后，其半衰期會(huì)延長(zhǎng)（60-70小時(shí)），口服清除率是高度變化的（2.1±1.5L/h）,與分娩的生理壓力是一致的（參見(jiàn)PACTG250研究和HIVNET006研究）。奈韋拉平很容易穿過(guò)胎盤(pán)如孕婦服用單劑量200mg奈韋拉平后臍帶中濃度在100ng/ml以上，臍帶血濃度與母血比為0.84±0.19(n=36；范圍在0.37-1.22)
新生兒：HIV-1感染的孕婦在分娩期間服用單劑量200mg奈韋拉平，新生兒出生后72小時(shí)內(nèi)按2mg/kg口服奈韋拉平懸浮液，奈韋拉平的幾何平均半衰期為47小時(shí)（n=36）。藥物代謝的第一周血漿濃度保持在100ng/ml(參見(jiàn)PACTG250研究和HIVNET006研究)。
哺乳母親：建議HIV感染母親不用母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒避免出生后感染HIV病毒。兩個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)研究（ACTG250和HIVNET006）結(jié)果表明奈韋拉平很容易穿過(guò)胎盤(pán)，也能隨母乳分泌。在ACTG250試驗(yàn)中，收集了口服單劑量100mg或200mg奈韋拉平（產(chǎn)前平均5.8小時(shí)服用）后的10HIV-1感染孕婦中3名的母乳樣品，母乳中奈韋拉平濃度與母親血清中濃度的比率居中，為76%（54-104%）。HIVNET006實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明母親單劑量服用200mg奈韋拉平后，其母乳中奈韋拉平的濃度與血漿濃度相比為60.5%（25%-122%）。
從一項(xiàng)正在進(jìn)行中的藥代動(dòng)力學(xué)研究（ACTG250）的初步結(jié)果看，對(duì)于10位HIV-1感染的孕婦在分娩前平均5.8小時(shí)開(kāi)始單次服用奈韋拉平100mg或200mg，奈韋拉平能夠通過(guò)胎盤(pán)并且存在于乳汁中。
建議HIV感染母親不要給她們的嬰兒哺乳，以避免產(chǎn)后傳染給嬰兒HIV，與此一致，若孕婦曾接受奈韋拉平治療，應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥：
見(jiàn)【用法用量】

老年用藥：
未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。

藥物相互作用：
奈韋拉平是肝細(xì)胞色素P450代謝酶（CYP3A，CYP2B）的誘導(dǎo)劑，其它主要由CYP3A、CYP2B代謝的藥物與奈韋拉平合用時(shí)，奈韋拉平可以降低這些藥物血漿濃度（參見(jiàn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)）。因此，如果一個(gè)患者正在接受由CYP3A或CYP2B代謝的藥物的一個(gè)穩(wěn)定劑量的治療，若開(kāi)始合用奈韋拉平，前者藥物劑量需要調(diào)整。
核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：當(dāng)奈韋拉平與齊多夫定（zidovudine），去羥肌苷（didanosine）或扎西他濱（zalcitabine）合用時(shí)，不需調(diào)整這些藥物的劑量。從兩組以齊多夫定治療為背景治療的研究中（n=33），可得到齊多夫定的綜合數(shù)據(jù)，其中HIV-1感染的患者單獨(dú)接受奈韋拉平（400mg/日）治療，或奈韋拉平合用去羥肌苷（200-300mg/日）或奈韋拉平合用扎西他濱（0.375-0.75mg/日）的治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果奈韋拉平對(duì)齊多夫定藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）的下降無(wú)顯著作用，為13%；對(duì)齊多夫定Cmax上升無(wú)顯著作用，為5.8%。齊多夫定對(duì)奈韋拉平的藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。另一交叉研究表明奈韋拉平對(duì)去羥肌苷（n=18）或扎西他濱（n=8）的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)影響。
對(duì)25例HIV感染的患者，應(yīng)用奈韋拉平、奈非那韋（70mgtid）和司他夫定（30-40mgbid）治療36天的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，司他夫定的AUC或Cmax無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化。另外，對(duì)90名接受拉米夫定加奈韋拉平和另一組是奈韋拉平加安慰劑治療的患者進(jìn)行人群藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果顯示拉米夫定表現(xiàn)清除率和分布容積無(wú)改變。這表明奈韋拉平對(duì)拉米夫定的清除無(wú)影響。
非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：臨床試驗(yàn)（14例）結(jié)果顯示，奈韋拉平與依非韋侖合用不影響奈韋拉平穩(wěn)定狀態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。但是，依非韋侖與奈韋拉平合用其藥物濃度顯著下降。依非韋倫的AUC下降22%，Cmax下降36%。如果與奈韋拉平合用要保證依非韋侖每日的用量增加到800mg。
蛋白酶抑制劑：以下試驗(yàn)中，奈韋拉平用藥方法按照200mg一日1次，共兩周。之后，200mg一日2次，共28天。
沙奎那韋：一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（31例）中，HIV-1感染的患者服用奈韋拉平與沙奎那韋（硬膠囊，600mg，一日3次）。結(jié)果表明二者合用導(dǎo)致沙奎那韋AUC平均下降24%（P=0.041），但奈韋拉平血漿濃度無(wú)明顯變化。由于相互作用，導(dǎo)致沙奎那韋硬膠囊AUC下降，可能進(jìn)一步引起沙奎那韋血漿濃度下降，兩者相互作用的臨床意義尚不清楚。聯(lián)合用藥不影響奈韋拉平的藥代動(dòng)力學(xué)。
另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（20例）研究了一日1次服用沙奎那韋軟膠囊和100mg利托那韋。所有的患者都同時(shí)服用奈韋拉平。研究結(jié)果表明與歷史對(duì)照相比，沙奎那韋軟膠囊和100mg利托那韋合用不影響奈韋拉平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。沙奎那韋軟膠囊和100mg利托那韋合用對(duì)奈韋拉平藥代動(dòng)力學(xué)影響在臨床上沒(méi)有顯著性。
利托那韋：當(dāng)奈韋拉平與利托那韋合用時(shí)，不需調(diào)整劑量。臨床試驗(yàn)（n=25）表明HIV感染患者同時(shí)接受奈韋拉平與利托那韋（600mg，一日2次，[采用劑量漸增的用藥方案]）治療,兩者血漿濃度均無(wú)明顯變化。
茚地那韋：臨床試驗(yàn)（n=25）表明HIV-1感染患者接受奈韋拉平和茚地那韋（800mg，8小時(shí)/次）治療，茚地那韋AUC平均下降28%（P＜0.01），而奈韋拉平血漿濃度無(wú)明顯變化。對(duì)于奈韋拉平和茚地那韋合用的潛在影響，還沒(méi)有肯定的臨床結(jié)論。奈韋拉平與茚地那韋合用時(shí)，當(dāng)奈韋拉平劑量為200mg，一日2次時(shí)，茚地那韋劑量可考慮增加到1000mg，每八小時(shí)一次，但是，目前尚無(wú)資料顯示給予茚地那韋100mg，每八小時(shí)一次，加奈韋拉平200mg，一日2次與茚地那韋800mg，每八小時(shí)一次，加奈韋拉平200mg，一日2次，兩方案的短期或長(zhǎng)期抗病毒作用有何不同。
Nelfinavir：一項(xiàng)36天的臨床試驗(yàn)（n=25）表明：應(yīng)用奈韋拉平，Nelfinavir（75mg，一日3次）和d4T（30-40mg，一日2次）的HIV感染患者在合用奈韋拉平后,Nelfinavir的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著變化（AUC+4%,Cmax+14%和Cmin-2%）。與以前的資料相比，奈韋拉平的藥物水平無(wú)變化。
當(dāng)奈韋拉平與任何蛋白酶抑制劑合用時(shí)，尚無(wú)安全性降低的報(bào)道。
在健康志愿者中合并lopinavir和奈韋拉平，lopinavir的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯改變。在經(jīng)過(guò)蛋白酶抑制劑單獨(dú)治療后的患者中，奈韋拉平和lopinavir或利托那韋400/100mg(3個(gè)膠囊)一日2次以及核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用，病毒的反應(yīng)率非常好。兒科患者藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，lopinavir與奈韋拉平合用時(shí)其濃度降低�，F(xiàn)在還不知道這種相互作用在臨床上是否顯著。但是，當(dāng)與奈韋拉平合用時(shí)，應(yīng)考慮增加lopinavir/利托那韋用量到533/133mg（4個(gè)膠囊或6.5ml），應(yīng)為臨床上懷疑降低了對(duì)lopinavir/利托那韋的敏感性（有臨床治療和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)證明）。
酮康唑（Ketoconazole）：奈韋拉平200mg，一日2次，和酮康唑400mg，一日1次合用時(shí)，有關(guān)酮康唑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯降低（AUC平均下降63%，Cmax平均下降40%）。同一試驗(yàn)中，與以前的資料相比，酮康唑（Ketoconazole）可使奈韋拉平的血漿水平上升15-28%。因此，酮康唑和奈韋拉平不應(yīng)合并用藥。奈韋拉平對(duì)伊曲康唑（itraconazole）的影響尚不清楚。雖然尚無(wú)藥物相互作用試驗(yàn)，但從腎臟排泄的抗真菌藥物（如氟康唑）可代替酮康唑。
CYP同功酶誘導(dǎo)劑：
利福平：在一個(gè)開(kāi)放性研究中（n=14），奈韋拉平對(duì)利福平的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax和AUC無(wú)顯著影響。相反，同以前的資料相比，利福平可顯著降低奈韋拉平的AUC（-58%）、Cmax（-50%）和Cmin（-68%）。當(dāng)奈韋拉平和利福平合用時(shí)，目前尚無(wú)足夠的資料對(duì)所需劑量調(diào)整進(jìn)行評(píng)估。
利福布�。耗雾f拉平200mgbid合用利福布丁300mgqd（如果患者同時(shí)接受ZDV或蛋白酶抑制劑治療，利福布丁150mgqd），結(jié)果顯示利福布丁的濃度沒(méi)有顯著變化（AUC平均升高12%，Cminss平均下降3%，Cmaxss顯著提高20%）�；钚源�謝物25-0-desacetyl-利福布丁的濃度沒(méi)有顯著變化。同樣的研究中，同以前資料相比，利福布丁可使奈韋拉平的系統(tǒng)清楚率有明顯的增高（9%）。這些變化無(wú)重要臨床意義。同時(shí)服用奈韋拉平和利福布丁時(shí)安全的，不需要調(diào)整劑量。
不推薦患者同時(shí)服用奈韋拉平和St.John’swort或含St.John’swort的產(chǎn)品，因?yàn)橛袌?bào)告顯示St.John’swort和其它抗病毒藥物之間有相互作用。服用St.John’swort的同時(shí)服用非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，包括奈韋拉平，可使降低非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的濃度�？墒褂绊懩雾f拉平的藥效而失去抗病毒作用，并可使病毒產(chǎn)生對(duì)奈韋拉平或其它非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥性。
CYP同工酶抑制劑：奈韋拉平和克拉霉素的藥物相互作用研究表明，藥物合用時(shí)，克拉霉素的AUC（-30%）、Cmax（-21%）和Cmin（-46%）顯著降低，而克拉霉素的活性代謝物14-OH克拉霉素的AUC（58%）和Cmax（62%）顯著升高。奈韋拉平的Cmin（28%）顯著升高，AUC（26%）和Cmax（24%）非顯著性升高。這些結(jié)果提示當(dāng)兩藥合用時(shí)，兩藥的劑量不需調(diào)整。
在對(duì)參加奈韋拉平臨床試驗(yàn)患者的亞人群分析中，接受甲氰米胍（Cimetidine）（n=13）治療的患者，奈韋拉平的穩(wěn)態(tài)谷值血漿濃度上升（7%）。
口服避孕藥：奈韋拉平200mgbid與單劑量含有0.035mg乙炔基雌二醇（EE）和1.0mg炔諾酮（Ortho-Novum?1/35）的口服避孕藥同時(shí)服用時(shí)，與以前單獨(dú)服用奈韋拉平血漿濃度比較，服用28天奈韋拉平后，17α-EE的AUC顯著下降（29%）。EE的平均殘留期和半衰期顯著縮短。炔諾酮的平均AUC顯著降低（18%），平均殘留期和半衰期沒(méi)有改變。如果合并應(yīng)用奈韋拉平，口服避孕藥的劑量能夠調(diào)整到對(duì)避孕以外的適應(yīng)癥治療（如子宮內(nèi)膜異位癥）。但如果合用含有雌激素/孕酮的口服避孕藥，很可能避孕失敗。對(duì)正在服用奈韋拉平的有可能妊娠的婦女，建議使用其它方式避孕（如藥具避孕）�；颊呖诜�避孕藥用以調(diào)節(jié)激素水平時(shí)，若合服奈韋拉平，應(yīng)對(duì)前者進(jìn)行檢測(cè)。
其他資料
利用人的肝細(xì)胞微粒體的體外研究表明，奈韋拉平羥化代謝產(chǎn)物的形成不受氨苯砜（dapsone）、利福布丁、利福平、和三甲氧芐二氨嘧啶/磺胺甲基異惡唑的影響。酮康唑和紅霉素可明顯抑制奈韋拉平羥化代謝物的形成，尚無(wú)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。
應(yīng)注意到，當(dāng)與奈韋拉平合用時(shí)，作為CYP3A和CYP2B6的底物的藥物的血漿濃度可下降�；�于對(duì)美沙酮代謝機(jī)制的了解，奈韋拉平可通過(guò)增加肝代謝而可能降低美沙酮的血漿濃度。據(jù)報(bào)道，同時(shí)應(yīng)用奈韋拉平和美沙酮治療的患者曾出現(xiàn)戒斷綜合征。因此，美沙酮維持給藥的病人合用奈韋拉平時(shí)，建議仔細(xì)觀察階段綜合征象并對(duì)美沙酮的劑量進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。
對(duì)于駕車(chē)和操作機(jī)器的影響
尚無(wú)服用奈韋拉平對(duì)駕車(chē)和操作機(jī)器的能力影響的特殊研究。但是有應(yīng)用奈韋拉平的治療中出現(xiàn)嗜睡的報(bào)道，因此若在服用奈韋拉平時(shí)出現(xiàn)此癥狀，應(yīng)停止此類(lèi)活動(dòng)。

藥理作用：
奈韋拉平是HIV-1的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor,NNRTI）。奈韋拉平與HIV-1的逆轉(zhuǎn)錄酶直接連接并且通過(guò)此酶的催化端破裂來(lái)阻斷RNA依賴(lài)和DNA依賴(lài)的DNA聚合酶活性。奈韋拉平對(duì)三磷酸核苷或模板不起競(jìng)爭(zhēng)作用。對(duì)于HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶和有核生物的DNA聚合酶（如人類(lèi)DNA聚合酶α、β、γ或δ），奈韋拉平無(wú)抑制作用。
體外試驗(yàn)中HIV對(duì)奈韋拉平的敏感性：體外HIV-1對(duì)奈韋拉平的敏感性和在人體中HIV-1復(fù)制受奈韋拉平抑制的關(guān)系尚無(wú)結(jié)論。奈韋拉平體外抗病毒活性是通過(guò)外周血單核細(xì)胞、單核細(xì)胞介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞生物（Lymphoblastoidcelllives）來(lái)測(cè)量的。奈韋拉平對(duì)抗實(shí)驗(yàn)室及臨床分離的HIV-1的IC50值范圍在10-100nM。在細(xì)胞培養(yǎng)中，奈韋拉平可加強(qiáng)聯(lián)合用藥方案ZDV、ddI、d4T、3TC、Saquinavir和Inpanir對(duì)抗HIV-1的協(xié)同作用。
耐藥性：在體外已發(fā)現(xiàn)對(duì)奈韋拉平敏感性降低的（100-250倍）HIV分離物，通過(guò)基因型分析顯示，按照所含病毒株和細(xì)胞系不同，突變發(fā)生在針對(duì)181位和/或106位氨基酸位點(diǎn)的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶基因（HIVRTGene）。體外試驗(yàn)顯示，當(dāng)奈韋拉平和其它幾種非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）合用時(shí)，HIV產(chǎn)生對(duì)奈韋拉平耐藥性的時(shí)間不變。
在接受奈韋拉平治療（n=24）或奈韋拉平+ZDV（n=14）治療的患者Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中，我們對(duì)這些患者體內(nèi)HIV-1分離物表現(xiàn)型和基因型的變化監(jiān)測(cè)1周至12周以上。在單用奈韋拉平治療一周后，3/3患者中HIV-1分離物對(duì)奈韋拉平體外敏感性降低；在開(kāi)始治療的2周時(shí)，即在一些患者中檢測(cè)出一個(gè)或多個(gè)發(fā)生在氨基酸103、106、108、181、188和190位點(diǎn)上的逆轉(zhuǎn)錄酶突變（RTMutation）。到了單用奈韋拉平8周時(shí)，100%試驗(yàn)患者（n=24）的HIV分離物對(duì)奈韋拉平體外敏感性與基值相比降低大于100倍。并有一種或多種與奈韋拉平相關(guān)的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抵抗性變異。無(wú)論劑量大小，24例患者中19例（80%）HIV分離物有一個(gè)181位點(diǎn)上的變異。奈韋拉平+ZDV聯(lián)合治療沒(méi)有改變體外耐奈韋拉平病毒的出現(xiàn)率或體外病毒耐奈韋拉平的強(qiáng)度。但是，出現(xiàn)不同逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）變異型，主要分布在氨基酸103、106、188和190位點(diǎn)上。在原始HIV分離物具有野生型逆轉(zhuǎn)錄酶基因的患者（14例中有6例）中，奈韋拉平+ZDV聯(lián)合治療沒(méi)有延遲耐ZDV的逆轉(zhuǎn)錄酶變異出現(xiàn)時(shí)間。在接受奈韋拉平三個(gè)或兩個(gè)藥物結(jié)合治療和INCAS研究中（N=46），ZDV+ddI(N=51)還是奈韋拉平+ZDV+ddI(N=51)治療52周或更長(zhǎng)時(shí)間的病人的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)是200-600mm3。在基礎(chǔ)水平，6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行病毒學(xué)評(píng)價(jià)。為了能夠擴(kuò)增病毒，表現(xiàn)型耐藥性的檢測(cè)至少需要HIVRNA1000拷貝/ml。在這三個(gè)研究中，各處有16、19和28個(gè)病人在基礎(chǔ)水平是可評(píng)價(jià)的，結(jié)果研究中至少持續(xù)了24周。在基礎(chǔ)水平，對(duì)奈韋拉平有5個(gè)病人有表現(xiàn)型的耐藥性；在三種藥物合用時(shí)IC50值增加5-6.5倍，在兩種藥合用時(shí)IC50值增加＞100倍。在24周，從正在接受奈韋拉平治療的病人中的所有分離株對(duì)奈韋拉平都耐藥，同時(shí)在30-60周時(shí)，有18/21(86%)的病人攜帶這樣的菌株。16個(gè)病人中病毒抑制在檢測(cè)水平以下（＜20拷貝/ml=14,＜400拷貝/ml=2)。假設(shè)病毒抑制在＜20拷貝/ml以下，表明奈韋拉平對(duì)病毒有效，45%（17/83）的病人攜帶可檢測(cè)的病毒或?qū)δ雾f拉平耐藥的病毒。所有接受奈韋拉平+ZDV治療并檢測(cè)到表現(xiàn)型耐藥性的病人6個(gè)月后對(duì)奈韋拉平都產(chǎn)生耐藥。在整個(gè)觀察期間，一例對(duì)didanosine耐藥。疊氨胸苷的耐藥性在30-60周后更頻繁地出現(xiàn)，尤其是兩種藥物結(jié)合治療的病人。根據(jù)IC50增加值，奈韋拉平+ZDV+ddI組中ZDV耐藥性比其它治療組低。
關(guān)于奈韋拉平的耐藥性，所有分離株經(jīng)測(cè)序至少有一個(gè)與耐藥相關(guān)的突變，最常見(jiàn)的是K103N和Y181C。總之，服用高活性的藥物治療與延遲抗病毒藥物的耐藥性是相關(guān)的。奈韋拉平耐藥性的表現(xiàn)型和基因是相關(guān)的，從11名三種藥物結(jié)合治療病人后12個(gè)血漿分離株也證實(shí)了這一點(diǎn)。在治療中出現(xiàn)的與奈韋拉平相關(guān)的突變是：

12個(gè)病人有9個(gè)病人觀察到突變的結(jié)合。從INCAS得到的數(shù)據(jù)顯示使用高活性的藥物治療與延遲抗病毒藥物的耐藥性是相關(guān)的。
與奈韋拉平治療有關(guān)的HIV-1表現(xiàn)型和基因型變化的臨床關(guān)聯(lián)尚無(wú)結(jié)論。
PMTCT中的耐藥
在HIVNET012試驗(yàn)中，111位孕婦服用單劑量奈韋拉平后6-8周內(nèi)有21位（19%）檢測(cè)到耐藥性突變。在這些孕婦中奈韋拉平最常見(jiàn)的突變是K103N，約占57%,還有19%是K103N與Y181C混合突變。雖然在6-8周時(shí)有11位孕婦檢測(cè)到奈韋拉平耐藥性突變，但產(chǎn)后12-24個(gè)月重新檢測(cè)是陰性的。在這個(gè)試驗(yàn)中24個(gè)感染的嬰兒有11個(gè)（46%）檢測(cè)到奈韋拉平耐藥性，最常見(jiàn)的突變是Y181C。在6-8周時(shí)有7個(gè)嬰兒檢測(cè)到奈韋拉平耐藥性突變，但12個(gè)月時(shí)沒(méi)有檢測(cè)到奈韋拉平耐藥性突變。這些非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶治療的結(jié)果和影響臨床顯著性還不明確。
交叉耐藥性：體外已觀察到對(duì)非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）交叉耐藥的HIV株很快出現(xiàn)。但對(duì)非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）奈韋拉平和核苷類(lèi)似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制的交叉耐藥性的研究很少。4例病人中，在體外對(duì)ZDV耐藥HIV分離物對(duì)奈韋拉平保持敏感性；另6例病人Nevirapine耐藥分離物對(duì)ZDV和ddI敏感。由于奈韋拉平和HIV蛋白酶抑制劑所含酶的靶位不同，兩者產(chǎn)生交叉耐藥性的可能性不大。
目前在已注冊(cè)的非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑交叉耐藥性是非常廣泛的。目前非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑連續(xù)應(yīng)用的數(shù)據(jù)還不充分。
在致癌性研究中，奈韋拉平增加小鼠（劑量達(dá)750mg/Kg/day）的大鼠（劑量達(dá)35mg/Kg/day）肝腫瘤的發(fā)生率。但是，這些發(fā)現(xiàn)很可能與奈韋拉平是一個(gè)較強(qiáng)的肝酶誘導(dǎo)劑有關(guān)，但不會(huì)產(chǎn)生基因毒性。
在以下一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)基因的毒理分析中，奈韋拉平未顯示出基因突變或誘變的活性。這些試驗(yàn)包括：微生物突變基因測(cè)定（Ames：沙門(mén)菌株和大腸埃希桿菌）、哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變鑒定（CHO/HGPRT）口服用藥后利用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系細(xì)胞進(jìn)行遺傳學(xué)測(cè)定和小鼠骨髓微核鑒定等方法。在生殖毒性研究中，有數(shù)據(jù)提示在雌鼠接受奈韋拉平以曲線(xiàn)下面積為衡量指標(biāo)劑量達(dá)到全身分布時(shí)，其生育力受到損害。這一劑量與奈韋拉平用于人體的推薦劑量相當(dāng)。

藥物過(guò)量：
尚無(wú)已知奈韋拉平解毒藥。有報(bào)道過(guò)量使用奈韋拉平劑量一日800-6000mg長(zhǎng)達(dá)15天，患者出現(xiàn)水腫、結(jié)節(jié)性紅斑、乏力、發(fā)熱、頭痛、失眠、惡心、浸潤(rùn)性肺炎、皮疹、眩暈、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高和體重下降。在停用奈韋拉平后均好轉(zhuǎn)。

藥代動(dòng)力學(xué)：
成人患者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)：
口服后奈韋拉平很易被健康志愿者和HIV-1感染的成人吸收（>90%)。12例健康志愿者單次口服奈韋拉平片劑50mg后絕對(duì)生物利用度為93±9%（均數(shù)±SD），服用奈韋拉平口服液絕對(duì)生物利用度為91±8%。單劑給藥200mg后，奈韋拉平血漿濃度在4小時(shí)出現(xiàn)，為2±0.4mcg/ml（7.5mcM）。多次給藥后,奈韋拉平峰濃度在劑量200－400mg/日的范圍內(nèi)呈線(xiàn)性上升。在給予400mg/日劑量后，奈韋拉平的穩(wěn)態(tài)藥物最小濃度是4.5±1.9mcg/ml(17±7mcM)(n=242)。
奈韋拉平的吸收不受飲食、抗酸藥或其它堿性藥物的影響（如didanosine）。
奈韋拉平具有高度親脂性，在生理PH下有足夠非離子化形式。健康成人靜脈內(nèi)給藥后，奈韋拉平表觀分布容積（Vdss）為1.21±0.09L/Kg，提示奈韋拉平可廣泛分布在人體中。奈韋拉平易通過(guò)胎盤(pán)而且可進(jìn)入乳汁。在血漿濃度為1-10mcg/ml時(shí)，奈韋拉平約60%與血漿蛋白結(jié)合。奈韋拉平在人體腦脊液（n=6）濃度為其血漿濃度的45%（±5%），這個(gè)比例與奈韋拉平中未與血漿蛋白結(jié)合的游離奈韋拉平比例基本相同。
人體內(nèi)試驗(yàn)和利用人肝微粒體的體外試驗(yàn)顯示奈韋拉平主要是通過(guò)細(xì)胞色素P450(氧化作用)代謝為幾個(gè)羥化代謝產(chǎn)物。利用人肝細(xì)胞微粒體的體外試驗(yàn)提示奈韋拉平的氧化代謝主要是由CYP3A家族中的細(xì)胞色素P450同工酶介導(dǎo)的。其它一些同功酶可能起輔助作用。在對(duì)8例健康男性志愿者進(jìn)行的物質(zhì)平衡/排泄研究中，奈韋拉平劑量為200mg，一日2次，至穩(wěn)態(tài)濃度后單次給予劑量50mg14C-奈韋拉平，可檢測(cè)到大約91.4±10.5%的放射性標(biāo)記劑量，其中尿中占81.3%±11.1%，為首要排泄途徑，而糞便中占10.1±1.5%。尿中放射性物質(zhì)80%以上由奈韋拉平羥化代謝產(chǎn)物葡糖苷酸結(jié)合物組成。這樣通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝，產(chǎn)生葡糖苷酸結(jié)合物，之后葡萄糖醛酸化的代謝物由尿中排出，反應(yīng)了奈韋拉平在人體中主要生物轉(zhuǎn)化及清除路徑。尿中僅有少量比例(＜5%）的放射物（占總劑量的比例＜3%）是奈韋拉平原形產(chǎn)物，因此腎臟對(duì)于奈韋拉平原形產(chǎn)物的排泄所起作用很小。
已顯示奈韋拉平是肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶的誘導(dǎo)劑。奈韋拉平自體誘導(dǎo)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為：當(dāng)奈韋拉平從一日1次單次給藥至2-4周后劑量增至200-400mg/日，其表觀口服清除率增加約1.5－2倍。自體誘導(dǎo)同樣使奈韋拉平的血漿藥物濃度終末段半衰期由單一劑量時(shí)的約45小時(shí)降至每日200－400mg多次給藥的約25－30小時(shí)。
盡管女性較男性奈韋拉平的體重校正的分布容積稍高，但單次給藥或多次給藥后不同性別的用藥者奈韋拉平血漿濃度無(wú)明顯差別。奈韋拉平的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)于不同年齡（范圍19-68歲）或種族（黑人、西班牙人、高加索人）的HIV-1成人感染患者未見(jiàn)變化。這些資料是對(duì)幾組臨床試驗(yàn)所獲得的綜合數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估后得出的。
腎功能障礙：在23個(gè)輕度(50≤CLcr＜80ml/min)、中度(30≤CLcr＜50ml/min)和重度(CLcr＜30ml/min)腎功能障礙，以及腎損害和需要透析的腎衰竭受試者，和8個(gè)正常腎功能的受試者（CLcr＞80ml/min）中比較了單劑量奈韋拉平的藥代動(dòng)力學(xué)。腎損害(輕、中和重度）對(duì)奈韋拉平的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著改變。但是，需要透析的腎衰竭病人服用一周的奈韋拉平后，奈韋拉平的AUC下降了43.5%。血漿中奈韋拉平的羥基代謝產(chǎn)物也有累積。結(jié)果顯示在每次透析后增加200mg奈韋拉平治療有助抵消透析對(duì)奈韋拉平的清除。CLcr≥20ml/min的病人不需要調(diào)整奈韋拉平的劑量。
肝功能障礙：在10個(gè)肝功能障礙的受試者和8個(gè)正常肝功能受試者中比較了奈韋拉平單量的藥代動(dòng)力學(xué)�？偟慕Y(jié)果表明輕度到中度的肝功能障礙病人，定義為Child-Pugh評(píng)分≤7，不需要調(diào)整奈韋拉平的劑量。但是，一個(gè)Child-Pugh評(píng)分為8且有中度到重度腹水的受試者的奈韋拉平藥代動(dòng)力學(xué)顯示對(duì)于肝功能正在惡化的患者可能存在循環(huán)系統(tǒng)中奈韋拉平累積的危險(xiǎn)。因此，當(dāng)中度到重度肝功能障礙的病人服用奈韋拉平時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué):
對(duì)于HIV-1感染的兒童，我們對(duì)奈韋拉平的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了二組開(kāi)放研究，在其中一個(gè)試驗(yàn)中，9例年齡在9個(gè)月至14歲的HIV感染患兒前一天晚上禁食后服用奈韋拉平懸浮液一次(7.5mg，30mg，或120mg/m2每一劑量3例患兒），奈韋拉平曲線(xiàn)下面積和峰濃度隨劑量成比例增加，奈韋拉平吸收后，其平均血漿濃度隨時(shí)間以對(duì)數(shù)線(xiàn)性方式下降。單次給藥后奈韋拉平終末段半衰期是30.6±10.2小時(shí)。在第二組多次給藥研究中，單獨(dú)給予奈韋拉平懸浮液或片劑(240-400mg/m2/日）或奈韋拉平與ZDV或ZDV加ddI聯(lián)合用藥，37例HIV-1感染患兒由有如下統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)的人群中選擇：男性54%，少數(shù)民族組占73%，年齡平均為11個(gè)月（范圍2個(gè)月-15歲）。這些患兒接受奈韋拉平120mg/mg/m2/日治療近4周，之后為120mg/m2，一日2次（患兒＞9歲）或200mg/m2，一日2次（患兒≤9歲），按體重校正奈韋拉平清除率，在年齡1-2歲患兒達(dá)到最高值，之后隨年齡下降。年齡小于8歲的患兒按體重校正表觀清除率比成人高近2倍。整個(gè)研究組中的奈韋拉平在劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)后其半衰期為25.9±9.6小時(shí)。長(zhǎng)期給藥，平均奈韋拉平終末段半衰期均值隨年齡變化如下：2個(gè)月-1歲32小時(shí)，1-4歲21小時(shí)，4-8歲18小時(shí)，大于8歲28小時(shí)。
中國(guó)人
采用HPLC法測(cè)定24名中國(guó)成年健康男性志愿者單次服用本品200mg后的藥代參數(shù)為：Cmax2023±575ng/ml、Tmax3.3±0.47h、t1/246.02±11.79h、AUC0-t111980±29812ng.h/ml、AUC0-∞128851±33712ng.h/ml。

貯藏：
密封，在干燥處保存。

藥品有效期：
36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
YBH04922003

說(shuō)明書(shū)修訂日期：
2007-04-25