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商品名稱:四川美大康佳樂多西他賽注射液

批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字232230H21

功能主治:乳腺癌1．適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。2．聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER2基因過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，此類患者先期未接受過轉(zhuǎn)移性癌癥的化療。3.聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺用于淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療。非小細(xì)胞肺癌適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。前列腺癌聯(lián)合強的松或強的松龍用于治療激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

用法用量:推薦劑量：一般原則多西他賽的推薦劑量為每三周75mg/m2滴注一小時。為減輕體液潴留，除有禁忌外，所有病人在接受多西他賽治療前均必須預(yù)服藥物。此類藥物只能包括口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg（例如：每日2次，每次8mg），持續(xù)3天。只有醫(yī)生才能修改治療方案。多西他賽不能用于中性粒細(xì)胞數(shù)目低于1500/mm3的病人。多西他賽治療期間，如果病人發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少且中性粒細(xì)胞數(shù)目持續(xù)一周以上低于500/mm3，出現(xiàn)嚴(yán)重或蓄積性皮膚反應(yīng)或外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應(yīng)酌情遞減。治療前列腺癌時，同時給予強的松或強的松龍，推薦化療前用藥劑量及方案為：患者在接受多西他賽治療前12小時，3小時及1小時，口服地塞米松8mg（見【注意事項】）。預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）以減輕藥物血液毒性發(fā)生的風(fēng)險。乳腺癌在可以手術(shù)的淋巴結(jié)陽性的乳腺癌輔助化療中，推薦劑量為：給予阿霉素50mg/m2及環(huán)磷酰胺500mg/m2一小時后，給予多西他賽75mg/m2,每三周一次，進行6個周期（見治療中調(diào)整劑量）。治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時，多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m2。一線用藥時，多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素（50mg/m2）（見安全處置建議）。與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時，多西他賽推薦劑量為：100mg/m2，每三周一次，曲妥珠單抗每周一次。在一項關(guān)鍵臨床研究中，多西他賽首次靜脈給藥應(yīng)于曲妥珠單抗第一次用藥后一天。如果患者對前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥應(yīng)緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后給藥。曲妥珠單抗的用法及用量，見其產(chǎn)品說明書。非小細(xì)胞肺癌治療非小細(xì)胞肺癌時，對于前期未經(jīng)治療的患者治療非小細(xì)胞肺癌推薦劑量為多西他賽75mg/m2并立即給予順鉑75mg/m2靜脈輸注30-60分鐘。對于前期鉑類治療失敗的患者，多西他賽推薦劑量為單一用藥75mg/m2。前列腺癌推薦劑量為多西他賽75mg/m2,每3周一療程，連續(xù)口服強的松或強的松龍每日2次，每次5mg。治療中調(diào)整劑量：一般性：多西他賽應(yīng)用于中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1500mm3的患者。多西他賽治療期間，如果患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少且中性粒細(xì)胞數(shù)目持續(xù)一周以上

通用名稱：
多西他賽注射液

功能主治：
?乳腺癌
1．適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。
2．聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER2基因過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，此類患者先期未接受過轉(zhuǎn)移性癌癥的化療。
3.聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺用于淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療。
非小細(xì)胞肺癌
適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。
前列腺癌
聯(lián)合強的松或強的松龍用于治療激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

用法用量：
推薦劑量：
一般原則
多西他賽的推薦劑量為每三周75mg/m2滴注一小時。為減輕體液潴留，除有禁忌外，所有病人在接受多西他賽治療前均必須預(yù)服藥物。此類藥物只能包括口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg（例如：每日2次，每次8mg），持續(xù)3天。只有醫(yī)生才能修改治療方案。多西他賽不能用于中性粒細(xì)胞數(shù)目低于1500/mm3的病人。多西他賽治療期間，如果病人發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少且中性粒細(xì)胞數(shù)目持續(xù)一周以上低于500/mm3，出現(xiàn)嚴(yán)重或蓄積性皮膚反應(yīng)或外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應(yīng)酌情遞減。
治療前列腺癌時，同時給予強的松或強的松龍，推薦化療前用藥劑量及方案為：患者在接受多西他賽治療前12小時，3小時及1小時，口服地塞米松8mg（見【注意事項】）。
預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）以減輕藥物血液毒性發(fā)生的風(fēng)險。
乳腺癌
在可以手術(shù)的淋巴結(jié)陽性的乳腺癌輔助化療中，推薦劑量為：給予阿霉素50mg/m2及環(huán)磷酰胺500mg/m2一小時后，給予多西他賽75mg/m2,每三周一次，進行6個周期（見治療中調(diào)整劑量）。
治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時，多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m2。一線用藥時，多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素（50mg/m2）（見安全處置建議）。
與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時，多西他賽推薦劑量為：100mg/m2，每三周一次，曲妥珠單抗每周一次。在一項關(guān)鍵臨床研究中，多西他賽首次靜脈給藥應(yīng)于曲妥珠單抗第一次用藥后一天。如果患者對前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥應(yīng)緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后給藥。曲妥珠單抗的用法及用量，見其產(chǎn)品說明書。
非小細(xì)胞肺癌
治療非小細(xì)胞肺癌時，對于前期未經(jīng)治療的患者治療非小細(xì)胞肺癌推薦劑量為多西他賽75mg/m2并立即給予順鉑75mg/m2靜脈輸注30-60分鐘。對于前期鉑類治療失敗的患者，多西他賽推薦劑量為單一用藥75mg/m2。
前列腺癌
推薦劑量為多西他賽75mg/m2,每3周一療程，連續(xù)口服強的松或強的松龍每日2次，每次5mg。
治療中調(diào)整劑量：
一般性：
多西他賽應(yīng)用于中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1500mm3的患者。
多西他賽治療期間，如果患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少且中性粒細(xì)胞數(shù)目持續(xù)一周以上<500/mm3，出現(xiàn)重度或蓄積性皮膚反應(yīng)或重度外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應(yīng)由100mg/m2減至75mg/m2，及/或由75mg/m2減至60mg/m2。若患者在60mg/m2劑量時仍然出現(xiàn)以上癥狀，應(yīng)停止治療。
乳腺癌輔助化療
在關(guān)鍵的臨床研究中，接受乳腺癌輔助化療的患者，出現(xiàn)并發(fā)性中性粒細(xì)胞減少（包括中性粒細(xì)胞減少發(fā)生時間延長，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或感染）在所有以后的用藥周期中，推薦預(yù)防使用G-CSF（如：第4天至第11天）。若患者持續(xù)出現(xiàn)以上反應(yīng)，應(yīng)堅持使用G-CSF，并將多西他賽劑量減少至60mg/m2。
然而，臨床發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時間較早。因此應(yīng)權(quán)衡患者中性粒細(xì)胞減少的危險及當(dāng)前使用的推薦劑量而使用G-CSF。如果未使用G-CSF，多西他賽劑量應(yīng)由75mg/m2減至60mg/m2，發(fā)生3級或4級口腔炎的患者應(yīng)將劑量減至60mg/m2。
聯(lián)合順鉑治療
對于起始劑量為多西他賽75mg/m2聯(lián)合順鉑的患者，且前期療程中曾出現(xiàn)血小板最低值<25000/mm3，或曾出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或曾出現(xiàn)嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性，下一療程的多西他賽劑量應(yīng)減為65mg/m2。順鉑劑量調(diào)整，見其產(chǎn)品介紹。
對于曲妥珠單抗劑量調(diào)整，見其產(chǎn)品說明書。
特殊人群
肝功能有損害的患者：根據(jù)100mg/m2多西他賽單一用藥的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，ALT和/或AST超過正常值上限1.5倍同時堿性磷酸酶超過正常值上限2.5倍的患者，多西他賽的推薦劑量為75mg/m2（見【注意事項】及【藥代動力學(xué)】）。對于血清膽紅素超過正常值上限和/或ALT及AST超過正常值上限3.5倍并伴有堿性磷酸酶超過正常值上限6倍的患者，除非有嚴(yán)格的使用指征，否則不應(yīng)使用，也無減量使用建議。無肝功能有損害患者接受多西他賽聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)。
使用方法
本品只能用于靜脈滴注。
若從冰箱中取出所需數(shù)目的多西他賽，需要在室溫下放置5分鐘。
根據(jù)計算的病人所需用藥量的毫克數(shù)，用標(biāo)有刻度帶針頭的注射器從藥瓶中(每毫升含多西他賽20mg)無菌抽出所需藥量，如140mg劑量多西他賽需抽出7ml。
將所抽取的注射液注入250ml裝有5%葡萄糖液或0.9%生理鹽水的注射袋或瓶中，如果要求劑量超過200mg，則要選用容積大一些的注射容器，以使多西他賽的最終濃度不超過0.74mg/ml。用手搖動注射袋或瓶以混合注射液。
配制好的多西他賽注射用溶液，應(yīng)在室溫及正常光照下，于4小時內(nèi)使用，無菌靜脈滴注1小時。
同其它注射用藥一樣，多西他賽預(yù)注射液及注射液要使用前都需目測，含有沉淀的注射液即廢棄不用。

不良反應(yīng)：
與多西他賽很可能或可能相關(guān)的不良反應(yīng)信息主要來自國外臨床研究中以下單藥及聯(lián)合用藥的患者：
l1312名患者接受100mg/m2以及121名患者接受75mg/m2多西他賽單藥治療。
l258名患者接受75mg/m2多西他賽聯(lián)合阿霉素50mg/m2治療。
l406名患者接受75mg/m2多西他賽聯(lián)合順鉑75mg/m2治療。
l92名患者接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療。
l332名患者多西他賽聯(lián)合強的松或強的松龍治療。
l744名患者接受多西他賽與阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療。
主要根據(jù)NCI通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（3級=G3，3-4級=G3/4,4級=G4）及COSTART術(shù)語來描述反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度。部分表格中“重度”系沿用較早完成的臨床研究原始資料中的描述，是根據(jù)研究者的主觀判定，其定義為3級和/或3～4級的不良事件。頻率定義為：非常常見（>1/10）,常見（>1/100，<1/10）；不常見（>1/1000，<1/100）；少見（>1/10000，<1/1000）；罕見（<1/10000）。
在每個頻率組按嚴(yán)重程度由高到底的順序列出不良反應(yīng)。
多西他賽單藥治療最常見報告的不良反應(yīng)為：中性粒細(xì)胞減少[可逆轉(zhuǎn)且不蓄積（見【用法用量】及【注意事項】）；減少至最低點的中位時間為7天，發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少（<500/mm3）持續(xù)的中位時間為7天]，貧血、脫發(fā)、惡心、嘔吐、口腔炎、腹瀉和虛弱。當(dāng)多西他賽與其他化療藥物聯(lián)合使用時可增加多西他賽不良事件的嚴(yán)重程度。
在聯(lián)合曲妥珠單抗治療中，列出≥10%的不良事件（所有級別）報告。在曲妥珠單抗聯(lián)合組對比多西他賽單藥組，SAE發(fā)生率（40%比30%）及4級AE（34%比23%）的發(fā)生率增高。
多西他賽常見不良反應(yīng)
免疫系統(tǒng)異常
過敏反應(yīng)大多發(fā)生在多西他賽開始輸注的最初幾分鐘內(nèi)，通常是輕度至中度的。最常報告的癥狀是伴或不伴有瘙癢的紅斑及皮疹，胸悶，背痛，呼吸困難及藥物性發(fā)熱或寒顫。重度反應(yīng)包括，低血壓和/或支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，停止輸注并進行對癥治療后即可恢復(fù)（見【注意事項】）。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
當(dāng)出現(xiàn)重度外周神經(jīng)毒性癥狀時，應(yīng)減少多西他賽的劑量（見【用法用量】及【注意事項】）。輕至中度感覺神經(jīng)癥狀包括感覺異常，感覺障礙或疼痛包括燒灼痛。運動神經(jīng)事件主要表現(xiàn)為虛弱。
皮膚及皮下組織異常
觀察到通常是輕至中度可逆轉(zhuǎn)的皮膚反應(yīng)，常表現(xiàn)為皮疹，包括主要見于手、足（包括嚴(yán)重的手-足綜合征），或發(fā)生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，常伴有瘙癢。皮疹多發(fā)生于輸注多西他賽后一周內(nèi)。較少見的重度癥狀如：極少導(dǎo)致干擾或中斷多西他賽治療的皮疹繼而脫皮的報導(dǎo)（見【用法用量】及【注意事項】）。重度的指甲病變，以色素沉著或色素減退為特點，有時發(fā)生疼痛和指甲脫落。在有些病例中，可能是多種因素造成了以上這些結(jié)果，例如：患者伴隨的感染，伴隨的其他藥物以及潛在的疾病。
全身及注射部位異常
注射部位一般為輕度反應(yīng)，包括色素沉著、炎癥、皮膚發(fā)紅或發(fā)干，靜脈炎或滲出及腫脹。
體液潴留包括如外周水腫，也有少數(shù)報道發(fā)生胸膜腔積液，心包積液，腹水及體重增加。外周水腫通常開始于下肢并可能發(fā)展至全身伴體重增加3kg或以上。體液潴留的發(fā)生率及程度是可蓄積的（見【注意事項】）。

血液及淋巴系統(tǒng)異常
少見：出血事件合并G3/4血小板減少癥。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
數(shù)據(jù)表明多西他賽100mg/m2單一用藥后，35.3%具有神經(jīng)毒反應(yīng)患者是可逆轉(zhuǎn)的。在3個月之內(nèi)自行恢復(fù)。
心臟異常
不常見：心衰（0.5%）。
胃腸道不適
不常見：食道炎（1%，重度0.4%）。
皮膚及皮下組織異常
非常少見：一例脫發(fā)，在研究結(jié)束時未逆轉(zhuǎn)。73%皮膚反應(yīng)在21天之內(nèi)逆轉(zhuǎn)。
全身及注射部位異常
至治療中斷的中位累積劑量為超過1,000mg/m2，至體液潴留恢復(fù)的中位時間為16.4周（范圍0-42周）。發(fā)生中度及重度體液潴留的起始時間，預(yù)防用藥患者（中位累積劑量：818.9mg/m2）比未預(yù)防用藥患者（中位累積劑量：489.7mg/m2）延遲；然而，有報導(dǎo)在某些患者中，在治療早期發(fā)生體液潴留。
肝臟系統(tǒng)
在接受多西他賽單藥（100mg/m2）治療的患者中，觀察到有低于5%的患者出現(xiàn)了血清轉(zhuǎn)氨酶-AST,ALT，膽紅素和堿性磷酸酶水平的升高，并超過正常值上限的2.5倍。
多西他賽75mg/m2單一用藥：

多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素

總之，接受多西他賽單藥治療的患者與接受多西他賽聯(lián)合阿霉素治療的患者相比，發(fā)生的不良反應(yīng)是相似的。
多西他賽75mg/m2聯(lián)合順鉑：
臨床上重要的治療相關(guān)性不良事件顯示如下。下表中數(shù)據(jù)來自于在一項隨機，開放，3種方案對照的臨床試驗。在該臨床試驗中，807例不能切除的ⅢB或者Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，接受了多西他賽的聯(lián)合治療，這些患者以前沒有接受過化療。采用美國的國立癌癥研究所制訂的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC），對這些不良反應(yīng)進行了描述。除血液系統(tǒng)毒性或者另行注明以外，這些不良反應(yīng)被認(rèn)為可能或很可能與治療有關(guān)。

多西他賽100mg/m2聯(lián)合曲妥珠單抗：
下表列出了在接受多西他賽與曲妥單抗聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，發(fā)生率≥10％的不良事件（所有級別的）：

與接受多西他賽單藥治療性相比，接受聯(lián)合治療的患者中，嚴(yán)重不良事件（40％比31％）和4度不良事件（34％比23％）的發(fā)生率較高。
血液及淋巴系統(tǒng)異常
非常常見：在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者中，比多西他賽單藥治療的血液學(xué)毒性增加（用NCI－CTC標(biāo)準(zhǔn)，G3/4中性粒細(xì)胞減少，32％比22％）。需要注意的是該反應(yīng)可能被低估，因為單用多西他賽100mg/m2時的全血計數(shù)的檢驗結(jié)果顯示，97％患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，其中76％為4級。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少性敗血癥的發(fā)生率也在多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療組患者中較高（23％比17％多西他賽單藥治療組）。
心臟異常
在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組中報告有2.2％的患者發(fā)生癥狀性心衰，而多西他賽單藥組為0％。在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組，64％前期接受過蒽環(huán)類輔助治療，在多西他賽單藥組僅為55％。
全身及注射部位異常
常見：嗜睡。
多西他賽75mg/m2聯(lián)合強的松或強的松龍：
以下數(shù)據(jù)來源于332例接受多西他賽（75mg/m2，每3周一療程）聯(lián)合強的松或強的松龍（5mg，口服，每日2次）治療前列腺癌的患者（TAX327）。

另一相關(guān)數(shù)據(jù)來源于54例接受多西他賽（75mg/m2，每3周一療程）聯(lián)合強的松（5mg，口服，每日2次）治療前列腺癌的中國患者，該結(jié)果與TAX327相似，未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。

多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺：
下表給出了在744例患者治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAEs），這些患者接受了多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素和環(huán)磷酰胺的治療，每3周為一個療程（TAX316）。

接受TAC方案治療的744例患者中，33.1％的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在1％的治療周期中，因為患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，而減少了多西他賽的劑量。6％的患者因為出現(xiàn)不良事件而停止了多西他賽的治療；非感染性和非過敏性發(fā)熱，是最為常見的停藥原因。有2例患者在他們接受最后一次治療后的30天內(nèi)死亡；其中1例患者的死亡被認(rèn)為與研究藥物多西他賽有關(guān)。
發(fā)熱和感染
43.1％（G3/4:1.3％）患者出現(xiàn)了非感染性發(fā)熱，27.2％（G3/4:3.9％）的患者出現(xiàn)了感染。沒有出現(xiàn)因為敗血癥而引起的死亡。
胃腸道不良事件
除了上面表格中所反應(yīng)的胃腸道不良事件之外，據(jù)報導(dǎo)，還有4例患者出現(xiàn)了結(jié)腸炎/腸炎/大腸穿孔。其中2例患者需要停藥；沒有因為這些事件而導(dǎo)致的死亡。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
在55個月的中位隨訪時間發(fā)生感覺神經(jīng)癥狀的73名患者，其中9名患者持續(xù)至化療結(jié)束。
心血管異常
已報導(dǎo)出現(xiàn)了以下的心血管不良事件：各種程度的心律失常（3.9％），各種程度的低血壓（1.5％）和充血性心衰（CHF）（2.3％在70個月的中位隨訪時間）。有1名患者死于心衰。
皮膚及皮下組織異常
在55個月的中位隨訪時，化療結(jié)束后687名發(fā)生脫發(fā)的患者中有22名患者癥狀仍持續(xù)。
生殖系統(tǒng)及乳腺異常
在55個月的中位隨訪時，化療結(jié)束后233名發(fā)生無月經(jīng)的患者中有133名患者癥狀仍持續(xù)。
全身及注射部位異常
在55個月的中位隨訪時，化療結(jié)束后112名發(fā)生外周水腫的患者中有18名患者癥狀仍持續(xù)。
急性髓細(xì)胞樣白血病（AML）/骨髓異常增生綜合癥
根據(jù)中位時間為83個月的隨訪的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)：在744例接受多西他賽與阿霉素和環(huán)磷酰胺的患者中，有3例患者（0.4％）發(fā)生了急性髓細(xì)胞樣白血�。ˋML），在736例接受氟尿嘧啶與阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療的患者中，有1例患者（0.1％）發(fā)生了急性髓細(xì)胞樣白血病（AML）。
上市后經(jīng)驗
良性及惡性腫瘤（包括囊腫和息肉）
當(dāng)與其它化療藥物和/或放療藥物聯(lián)合應(yīng)用時，罕見與多西他賽相關(guān)的急性骨髓性白血病和脊髓增生異常癥狀。
血液及淋巴系統(tǒng)異常
骨髓抑制及其他血液學(xué)不良反應(yīng)有所報導(dǎo)�？梢妶髮�(dǎo)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）常伴有敗血癥或多器官衰竭。
免疫系統(tǒng)異常
罕曾有報導(dǎo)過敏性休克病例，極罕見在已經(jīng)接受了化療前用藥處理的患者中導(dǎo)致致命的結(jié)果。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
多西他賽治療后少見驚厥或暫時性意識喪失病例。輸注藥物時有時出現(xiàn)此反應(yīng)。
眼部異常
罕見報導(dǎo)一過性的視覺障礙（閃爍，閃光，盲點）特別在藥物靜脈輸注時，并伴有過敏反應(yīng)。停止輸注后可逆轉(zhuǎn)。特別是在同時接受其它抗癌藥物的患者中，罕見報導(dǎo)伴或不伴有結(jié)膜炎的流淚，極罕見報導(dǎo)由于過度流淚引起的淚管阻塞。
耳及迷路異常
罕見報導(dǎo)耳毒性、聽力異常和/或聽覺損失，包括其他耳毒性藥物造成的病例。
心臟異常
少見心肌梗塞報導(dǎo)。
血管異常
較少報導(dǎo)靜脈栓塞事件。
呼吸，胸腔及縱隔異常
少見報導(dǎo)急性呼吸窘迫綜合征，間質(zhì)性肺炎及肺纖維化。罕見報導(dǎo)病人放射性化療后出現(xiàn)放射性肺炎。
胃腸道不適
少見胃腸道事件如胃腸道穿孔，缺血性腸炎，腸炎及中性粒細(xì)胞減少性小腸結(jié)腸炎引起的脫水。罕見腸梗阻及腸絞痛報導(dǎo)。
肝膽系統(tǒng)異常
罕見肝炎報導(dǎo)，有時對先前存在肝臟疾患的患者是致命的。
皮膚及皮下組織異常
罕見報導(dǎo)多西他賽及某些情況下其他聯(lián)合因素例如：伴隨感染，伴隨用藥以及潛在的疾病引發(fā)的皮膚型紅斑狼瘡和皰狀皮疹如多樣性紅斑或Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解癥和硬皮病樣的改變。
全身及注射部位異常
罕見報導(dǎo)放射回憶現(xiàn)象。
體液潴留不伴有急性少尿或低血壓。罕見報導(dǎo)脫水及肺水腫發(fā)生。
腎臟和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)
腎功能不全和腎衰可見報導(dǎo)，發(fā)生這些不良反應(yīng)的病例大多為同時接受了其他腎臟毒性藥物。

禁忌：
l對本活性物質(zhì)或任何一種賦形劑過敏。
l多西他賽不應(yīng)用于基線中性粒細(xì)胞計數(shù)<1500/mm3的患者。
l多西他賽不允許用于妊娠婦女。
l由于沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，多西他賽不應(yīng)用于肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的患者（見【注意事項】及【用法用量】）。
l當(dāng)其他藥物與多西他賽聯(lián)合用藥時，應(yīng)遵循其他藥物的禁忌。

注意事項：
多西他賽必須在有癌癥化療藥物應(yīng)用經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。由于可能發(fā)生較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施，注射期間建議密切監(jiān)測主要功能指標(biāo)。
治療乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌時，除非有禁忌癥，患者在接受多西他賽治療前需預(yù)防用藥以減輕體液潴留的發(fā)生率和嚴(yán)重程度及減輕過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度，預(yù)防用藥包括口服皮質(zhì)類固醇，如地塞米松每天16mg（8mgBID），在多西他賽注射一天前開始服用，持續(xù)3天（見【用法用量】）。
治療前列腺癌時，患者在接受多西他賽治療前12小時，3小時及1小時，口服地塞米松8mg（見【用法用量】）
血液學(xué)
中性粒細(xì)胞減少是多西他賽治療最常見的不良反應(yīng)。中性粒細(xì)胞減少至最低點的中位時間為7天，但此間隔在多次治療的患者中可縮短。對所有多西他賽治療的患者應(yīng)經(jīng)常進行全血細(xì)胞計數(shù)監(jiān)測。當(dāng)患者的中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)至≥1500/mm3以上時才能接受多西他賽的治療（見【用法用量】）。
多西他賽治療期間如果發(fā)生重度的中性粒細(xì)胞減少（＜500/mm3并持續(xù)7天或以上）,推薦在下一個療程中減少劑量或采用適當(dāng)?shù)膶ΠY處理（見【用法用量】）
過敏反應(yīng)
應(yīng)密切注意患者的過敏反應(yīng)，特別是在第1次及第2次輸注時。在多西他賽開始輸注的最初幾分鐘內(nèi)有可能發(fā)生過敏反應(yīng)，因此，應(yīng)準(zhǔn)備好治療低血壓及支氣管痙攣的設(shè)備。如果發(fā)生過敏反應(yīng)，當(dāng)癥狀輕微時，如紅斑或局部皮膚反應(yīng)則不需終止治療。但已有報導(dǎo)，在接受過化療前用藥的患者中，也會發(fā)生重度過敏反應(yīng)，如重度低血壓，支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑或罕見的致命的過敏反應(yīng)，則需立即停止輸注并進行對癥治療。對已發(fā)生重度過敏反應(yīng)的患者不能再次應(yīng)用多西他賽。
皮膚反應(yīng)
觀察到肢體末端（手掌及腳趾）發(fā)生局部皮膚紅斑伴水腫繼而脫皮現(xiàn)象。有報導(dǎo)因重度癥狀如皮疹繼而脫皮導(dǎo)致干擾或中斷多西他賽治療（見【用法用量】）。
體液潴留
患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。
肝功能有損害的患者
使用多西他賽單藥治療100mg/m2劑量的患者，如果血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和/或AST）超過1.5倍正常值上限，同時伴有堿性磷酸酶超過2.5倍正常值上限，發(fā)生重度不良反應(yīng)的危險性升高，如毒性死亡，包括致死的膿毒癥和胃腸道出血，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，感染，血小板減少癥，口腔炎和乏力。因此，這些肝功能化驗值（LFTs）升高的患者，其多西他賽的推薦劑量為75mg/m2，并且在基線和每個周期前要檢測肝功能（LFTs）（見【用法用量】）。
當(dāng)患者血清膽紅素>正常值上限且/或ALT及AST>3.5倍正常值上限伴血清堿性磷酸酶>6倍正常值上限，除非有嚴(yán)格的使用指征，否則不應(yīng)使用，也無減量使用建議。
目前尚無嚴(yán)重肝功能損害患者使用多西他賽聯(lián)合用藥的資料。
腎功能有損害的患者
目前尚無嚴(yán)重腎功能損害患者使用多西他賽的資料。
神經(jīng)系統(tǒng)
當(dāng)觀察到重度外周神經(jīng)毒性癥狀時，應(yīng)減少多西他賽的劑量（見【用法用量】）。
心臟毒性
在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者中，特別是在含蒽環(huán)類藥物治療（阿霉素或表阿霉素）后，觀察到心衰發(fā)生，可能是中度至重度的，并可能導(dǎo)致死亡（見【不良反應(yīng)】）。
當(dāng)患者準(zhǔn)備接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療時，應(yīng)對其基礎(chǔ)心臟狀況進行評估。在治療期間應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測心臟功能（如：每3個月），有助于確診患者是否發(fā)生心臟機能紊亂。更多的詳情見曲妥珠單抗說明書。
其他
在治療期間及治療結(jié)束后至少三個月內(nèi)應(yīng)采取避孕措施。
乳腺癌輔助化療時的其他注意事項
并發(fā)中性粒細(xì)胞減少
并發(fā)中性粒細(xì)胞減少的患者（包括中性粒細(xì)胞減少發(fā)生時間延長，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或感染），應(yīng)考慮使用G－CSF及減少劑量（見【用法用量】）。
胃腸道反應(yīng)
早期出現(xiàn)的癥狀包括：伴或不伴中性粒細(xì)胞減少的腹痛及胃腸道敏感，發(fā)熱，腹瀉。早期可能發(fā)生嚴(yán)重胃腸道毒性反應(yīng)，應(yīng)迅速診斷及治療。
充血性心衰
在治療及隨訪期間，應(yīng)對患者充血性心衰的癥狀進行監(jiān)測。
白血病
接受多西他賽，阿霉素及環(huán)磷酰胺（TAC）的患者中，需要對發(fā)生遲發(fā)型脊髓發(fā)育不良或骨髓性白血病的危險性進行血液學(xué)隨訪。
4個淋巴結(jié)陽性的患者
在4個淋巴結(jié)陽性的患者中，使用TAC方案的利益/風(fēng)險比，在期中分析時，尚未完全明確（見【藥理毒理】）。
一項在首次接受化療的非小細(xì)胞肺癌患者中進行的研究（TAX326），接受多西他賽和順鉑治療的患者中，有148例的年齡大于等于65歲，15例患者的年齡大于等于75歲；年齡較大的患者與年輕患者進行比較后，發(fā)現(xiàn)二者在治療效果上沒有差異。
接受多西他賽和順鉑治療的老年患者與接受長春瑞濱和順鉑的老年患者相比，前者腹瀉和3/4度神經(jīng)毒性的發(fā)生率有增多的趨勢。
在一項333名前列腺患者接受多西他賽3周治療方案的研究中，209名患者為65歲或以上，68名患者75歲以上。在接受多西他賽3周治療方案的患者中，與年輕患者相比，65歲或以上患者的貧血、感染、指甲改變、厭食和體重減輕的發(fā)生率高10％以上。不能確定老年患者和年輕患者的療效差異。
安全處置建議：
細(xì)胞毒類藥物應(yīng)按以下指導(dǎo)操作：
l藥物配制只能由受過培訓(xùn)的人員在指定地點操作。
l多西他賽為一抗癌藥物，當(dāng)與其它有毒化合物同時使用時，在處理及配制藥液時要格外小心。
l工作臺表面應(yīng)覆以可丟棄的塑料覆膜紙。
l穿戴防護手套及衣服。
l如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了眼睛或粘膜，立即用水徹底清洗。
l細(xì)胞毒藥物不能由懷孕人員處置。
l處置廢棄藥品時要格外小心。

性狀：
本品為微黃色至黃色的澄明粘稠液體。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
尚無多西他賽用于妊娠婦女的資料。多西他賽在兔及鼠中顯示有胚胎及胎兒毒性，及在鼠中降低其生育的能力。象其他細(xì)胞毒藥物一樣，當(dāng)妊娠婦女使用多西他賽時可能對胎兒有損傷。因此，多西他賽不能用于妊娠婦女。應(yīng)告誡育齡期婦女在接受多西他賽治療時應(yīng)避免懷孕，一旦懷孕應(yīng)立即通知治療醫(yī)生。
多西他賽為親酯性物質(zhì)，但尚未知是否能從人體乳汁中排出。
而且，由于其潛在的對哺乳嬰兒的不良反應(yīng)，在多西他賽治療期間應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥：
多西他賽應(yīng)用于兒童和青少年的經(jīng)驗有限。

老年用藥：
老年人：根據(jù)人群的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果，對老年人用藥沒有特殊指導(dǎo)。
尚無年齡＞70歲患者使用多西他賽聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺治療的資料。

藥物相互作用：
尚無正式臨床資料評估多西他賽與其他藥物的相互作用。
體外研究表明多西他賽的代謝可能因合并用藥而改變，這些能誘導(dǎo)、抑制或被細(xì)胞色素P450-3A代謝（從而可能競爭性抑制該酶）如環(huán)孢素，特非那定，酮康唑，紅霉素及醋竹桃霉素。當(dāng)患者合并使用以上藥物時，因為潛在的顯著藥物間作用，應(yīng)加以注意。
多西他賽的蛋白結(jié)合率高（>95%）。盡管尚未正式研究過多西他賽與其他藥物的體內(nèi)相互作用，體外試驗顯示易與蛋白結(jié)合的藥物如紅霉素，苯海拉明，普萘洛爾，普羅帕酮，苯妥英，水楊酸鹽，磺胺甲惡唑及丙戊酸鈉不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。此外，地塞米松不影響多西他賽的蛋白結(jié)合率。多西他賽不影響洋地黃毒苷的蛋白結(jié)合率。
多西他賽、阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時，對它們的藥代用動力學(xué)特性沒有影響。一項單藥無對照研究的有限的資料提示在多西他賽與卡鉑存在相互作用。當(dāng)聯(lián)合多西他賽時，卡鉑的清除率比以前報導(dǎo)的單獨應(yīng)用卡鉑的數(shù)據(jù)增高約50%。
在與強的松聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，進行了一項多西他賽的藥代動力學(xué)研究。多西他賽被CYP3A4代謝，而強的松為已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑。未觀察到強的松對多西他賽藥代動力學(xué)有統(tǒng)計學(xué)意義的影響。
體內(nèi)試驗的結(jié)果顯示:在同時給予患者酮康唑與多西他賽時，要小心謹(jǐn)慎，因為二者之間存在相互作用的可能性。
多西他賽與蛋白酶抑制劑（例如：利托那韋）同時應(yīng)用時，要加以小心，因為蛋白酶抑制劑也是細(xì)胞色素P450-3A的抑制劑和底物。

藥理作用：
藥理作用
多西他賽為抗腫瘤藥，通過促進小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。多西他賽與微管的結(jié)合不改變原絲的數(shù)目。
體外實驗表明，多西他賽可以破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對處于有絲分裂間期的細(xì)胞的功能具有重要作用。
體外實驗證明，多西他賽對多種小鼠及人體腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒作用。另外，在克隆形成試驗中，對新切除的人體腫瘤細(xì)胞也有細(xì)胞毒作用。多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度高且潴留時間長。此外，對過度表達P-糖蛋白（由多藥耐藥基因編碼）的許多腫瘤細(xì)胞株具有活性。體內(nèi)實驗中，多西他賽抗瘤譜廣，對晚期小鼠和人移植性腫瘤均具有抗腫瘤活性，且與用藥方案無關(guān)。
毒理研究
致癌作用
多西他賽的致癌性沒有研究。
致突變作用
多西他賽在CHO-K1細(xì)胞的體外微核及染色體畸變實驗中，及小鼠體內(nèi)微核實驗中表現(xiàn)出有致突變現(xiàn)象。然而，在Ames實驗中或在CHO/HGPRT基因突變實驗中沒有致突變性。本結(jié)果與多西他賽的藥理學(xué)活性是一致的。
對生殖能力的損傷
嚙齒動物毒性實驗中的不良反應(yīng)顯示多西他賽可能減弱雄性的生育能力。

藥物過量：
過量使用的已知癥狀及處置方法：
有兩例藥物過量報道，1例患者接受了150mg/m2。另一例接受了200mg/m21小時靜脈輸注。兩例患者均經(jīng)歷了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，輕度的衰弱，皮膚反應(yīng)，和輕度的感覺異常，均得到恢復(fù)，未出現(xiàn)意外。
多西他賽過量時，尚無解毒藥可用，應(yīng)將患者移至特殊監(jiān)護病房內(nèi)并嚴(yán)密監(jiān)測生命體征。過量情況下，可能出現(xiàn)不良事件。可預(yù)料到的過量主要并發(fā)癥包括骨髓抑制，外周神經(jīng)毒性及粘膜炎。發(fā)現(xiàn)患者用藥過量后應(yīng)盡快進行G-CSF治療。如有需要，應(yīng)采取其他對癥治療。

藥代動力學(xué)：
在Ⅰ期研究中，對癌癥患者進行了劑量為20-115mg/m2的多西他賽藥代動力學(xué)研究。多西他賽的藥代動力學(xué)特點與劑量無關(guān)，符合三室藥代動力學(xué)模型，α，β，γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1小時。后一時相部分原因是由于藥物從周邊室相對緩慢的消除。在1小時內(nèi)靜脈輸注給予多西他賽100mg/m2，平均峰濃度為3.7μg/ml。AUC為4.6h·μg/ml，總體清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積分別為21L/h/m2與113L。機體總清除率的個體差異約為50%。多西他賽的血漿蛋白結(jié)合率超過95%。
多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，細(xì)胞色素P450-3A同功酶與多西他賽的代謝有關(guān)，多西他賽的蛋白結(jié)合率超過95%，地塞米松并不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。
在3名癌癥患者中進行了14C-多西他賽研究，多西他賽以細(xì)胞色素P450-介導(dǎo)的3-丁基酯氧化代謝產(chǎn)物從尿及糞便排泄。7日內(nèi)，尿和糞便排出分別約占所給放射物的6%和75%，在前48小時約80%放射物在糞便中被發(fā)現(xiàn)，包括1種主要非活性代謝物及3種微量非活性代謝物以及極少量的原型藥物。
多西他賽群體的藥代動力學(xué)分析在577名患者中進行。通過模型評估的藥代動力學(xué)參數(shù)與Ⅰ期臨床研究結(jié)果非常接近。多西他賽的藥代動力學(xué)與患者的年齡或性別無關(guān)。在少量患者（n=23）的臨床生化數(shù)據(jù)結(jié)果表明，輕至中度肝功能損傷（ALT,AST≥1.5倍ULN伴有堿性磷酸酶≥ULN2.5倍）時，總清除率平均降低27%。（見【用法用量】）。多西他賽清除率在輕至中度體液潴留的患者中無變化，尚無在重度體液潴留患者中用藥的數(shù)據(jù)。
在聯(lián)合用藥中，多西他賽不影響阿霉素的清除率及阿霉素醇（阿霉素的代謝產(chǎn)物）的血漿濃度。在30名乳腺癌患者中研究發(fā)現(xiàn)，同時服用多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺不會影響它們藥代動力學(xué)特性。
Ⅰ期研究評估了卡培他濱與多西他賽，結(jié)果顯示卡培他濱不影響多西他賽（Cmax及AUC）藥代動力學(xué)特性，多西他賽也不影響卡培他濱有關(guān)代謝物5-DFUR的藥代動力學(xué)特性（卡培他濱最主要的代謝產(chǎn)物）。
在聯(lián)合順鉑或卡鉑時，多西他賽清除率與單一用藥時相似。當(dāng)多西他賽輸注后緊接順鉑治療，順鉑的藥代動力學(xué)特性與其單一用藥時相似。
42名患者使用標(biāo)準(zhǔn)地塞米松預(yù)防用藥，研究強的松對多西他賽藥代動力學(xué)的影響。未觀察到強的松對多西他賽藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。

貯藏：
遮光，2～25℃保存。

藥品有效期：
12個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02072012。

警告/警示語：
中毒性死亡，肝毒性，中性粒細(xì)胞減少，超敏反應(yīng)，體液潴留1．在具有肝功能異常的患者，接受高劑量治療的患者，以及即往使用過鉑類為基礎(chǔ)的化療再接受多西他賽單藥100mg/m2治療的患者中，治療相關(guān)死亡的發(fā)生率增加。2.對于出現(xiàn)膽紅素＞正常值（ULN）上限的患者,或者AST和/或ALT＞1.5×ULN合并堿性磷酸酶＞2.5×ULN的患者,應(yīng)該避免使用多西他賽。存在膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶異常伴堿性磷酸酶升高的患者發(fā)生4級的中性粒細(xì)胞減少,發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少,感染,嚴(yán)重的血小板減少,嚴(yán)重胃炎,嚴(yán)重皮膚毒性以及中毒性死亡的風(fēng)險更高。僅存在轉(zhuǎn)氨酶＞1.5×ULN的患者4級的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更高,但中毒性死亡的發(fā)生率不高。因此,在每個周期開始給予多西他賽之前應(yīng)進行膽紅素、AST或ALT以及堿性磷酸酶檢查。3.中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1500cells/mm3的患者應(yīng)避免給予多西他賽。為了監(jiān)測中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生以免其發(fā)展至嚴(yán)重程度導(dǎo)致感染,應(yīng)對所有接受多西他賽治療的患者進行頻繁的血細(xì)胞計數(shù)。4.在接受了3天的地塞米松預(yù)治療的患者,報道了嚴(yán)重過敏反應(yīng),表現(xiàn)為全身性皮疹/紅斑,低血壓和/或支氣管痙攣,或非常罕見的致命性過敏癥。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)木戎�。既往有對多西他賽或其它含吐�?80制劑嚴(yán)重過敏史的患者應(yīng)避免使用。5.在接受了3天的地塞米松預(yù)治療的患者中有6.5%（6/92)報導(dǎo)嚴(yán)重的體液潴留。表現(xiàn)為以下一種或多種事件：不能耐受的外周水腫,全身性紅斑,心臟壓塞,需要積極引流的胸腔積液,呼吸困難,明顯的腹部膨脹(因為腹水)。

說明書修訂日期：
2012-07-23